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13/07/2014
Logran sintetizar la madangamina D, una molécula activa contra tumores de colon y páncreas

Investigadores de la Universidad de Barcelona han realizado la primera síntesis total de la madangamina D, una molécula policíclica de estructura compleja aislada de esponjas marinas, que ha presentado actividad frente a líneas celulares de cáncer de colon humano y páncreas. Los resultados se han presentado en la revista Angewandte Chemie International Edition.

Fuente SINC

Las madangamines, unas moléculas policíclicas de estructura compleja aisladas de esponjas marinas, son unos alcaloides de interés biomédico por su actividad citotóxica. Un equipo de la Facultad de Farmacia y del Instituto de Biomedicina, ambos de la UB, acaba de describir en un artículo de la revista Angewandte Chemie International Edition la primera síntesis total de la madangamina D, "un hito científico en el ámbito de la química orgánica", según los autores.

Las esponjas son unos de los organismos marinos más ricos en productos bioactivos, aunque en muchas ocasiones –como el caso de las madangamines– las pequeñas cantidades de producto aislado hacen muy difícil el estudio en profundidad de su actividad biológica.

Las madangamines A y F, los dos alcaloides del grupo de los cuales se conocía la citotoxicidad, habían mostrado ser activos frente a diversas líneas celulares tumorales. En esta línea, la síntesis de la madangamina D ha permitido evaluar la actividad citotóxica in vitro, que es similar a la mostrada por la madangamina A y resulta activa frente a líneas celulares de cáncer de colon humano y páncreas.

Para culminar la síntesis de la madangamina D, los expertos han utilizado los conocimientos adquiridos por el grupo de la UB en el uso de lactamas bicíclicas derivadas de la (R)-fenilglicinol para la síntesis enantioselectiva de compuestos nitrogenados y alcaloides de elevada complejidad estructural. A partir de una lactama de este tipo, se sintetiza de manera completamente estereocontrolada el núcleo diazatricíclico común a todas las madangamines. Una vez obtenido este núcleo, se elaboran los anillos macrocíclicos de la madangamina D.

La síntesis ha permitido disponer por primera vez de una muestra pura de este producto natural, ya que cuando se aisló epequeñas cantidades la madangamina D estaba impurificada con otro alcaloide de la misma familia (la madangamina E). Como consecuencia, el equipo de la UB ha podido hacer ensayos de bioactividad en colaboración con PharmaMar, empresa especializada en la investigación de fármacos de origen marino. Por otra parte, el hecho de haberla sintetizado de manera enantioselectiva ha permitido confirmar la configuración absoluta de esta familia de alcaloides.

Aparte de la dificultad inherente a un proceso sintético con un número elevado de etapas de síntesis -—27 este caso — los puntos de máxima dificultad son la formación estereoselectiva de los diversos estereocentro presentes en el producto natural y la construcción de los anillos macrocíclicos del alcaloide.

Tal como explican los autores, "no hay ningún precedente sobre procesos de síntesis de alcaloides del grupo de las madangamines. Se había hecho algo en preparación del núcleo diazatricíclico central de estos alcaloides, pero en la serie racémica y, en la mayor parte de los casos, sin la funcionalización necesaria para la posterior construcción de los anillos macrocíclicos".

De hecho, la primera síntesis enantioselectiva del núcleo diazatricíclico de las madangamines con funcionalización adecuada para acceder a estos productos naturales fue descrita en 2010 por este equipo de la UB, que forma parte del Centro de Investigación y Desarrollo en Síntesis Orgánica para la Industria quimicofarmacéutica (SINTEFARMA). En la actualidad, este grupo de la UB dispone de una metodología propia que permitirá sintetizar otros alcaloides de esta familia de moléculas a partir de un intermedio común.

Referencia bibliográfica:

Roberto Ballette, Maria Pérez, Stefano Proto,  Mercedes Amat y Joan Bosch."Total Synthesis of (+)-Madangamine D". Angewandte Chemie International Edition, 2014